Desarrollados anticuerpos específicos que anulan las dos señales que portan las células tumorales para evitar ser fagocitadas por los macrófagos


Hallan cómo superar las defensas del cáncer para que sea «engullido» por los macrófagos
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Los macrófagos son las células especializadas del sistema inmune encargadas de eliminar a los ‘cuerpos extraños’ que campan por el organismo, ya sean foráneos –como sería un virus o una bacteria– o internos –caso de una célula cancerígena–. Y para ello, lo que hacen es ‘fagocitarlos’. O lo que es lo mismo, comérselos. El problema es que las células tumorales tienen mecanismos para defenderse y evitar ser engullidas. Concretamente, lo que hacen es portar en su superficie una proteína que, denominada, CD47, envía a los macrófagos un mensaje claro y contundente: ‘no me comas’. Entonces, ¿qué se puede hacer? Pues según los estudios llevados a cabo con modelos animales, utilizar un anticuerpo que bloquee esta CD47 para que los macrófagos puedan llevar a cabo su labor. Sin embargo, hay un problema añadido. Y es que como muestra una investigación llevada a cabo por investigadores de la Facultad de Medicina de la Universidad de Stanford (EE.UU.), las células cancerígenas cuentan con una segunda señal ‘no me comas’ para los macrófagos. La buena noticia es que, tal y como sucedía con la primera, ya han hallado la manera de ‘desactivarla’ y, así, facilitar que el sistema inmune pueda hacer frente a múltiples tipos de tumores.

Como explica Irving Weissman, director de esta investigación publicada en la revista «Nature Immunology», «el desarrollo de células cancerígenas desencadena la producción de moléculas de socorro que son reconocidas por los macrófagos. Sin embargo, los tumores agresivos expresan una señal en la forma de CD47 en sus superficies que dice ‘no me comas’. Y ahora, hemos identificado una nueva señal ‘no me comas’ y su receptor complementario en los macrófagos. Y asimismo, también hemos demostrado que podemos superar esta señal con anticuerpos específicos y restaurar la capacidad de los macrófagos para destruir a las células cancerígenas».

‘No me comas’

El equipo de investigación de Irving Weissman fue el primero en identificar, ya en 2009, que la gran mayoría de células cancerígenas expresan en sus superficies grandes cantidades de una molécula –la proteína CD47– que se une a la proteína SIRPα en la superficie de los macrófagos y anula completamente la capacidad de estas células inmunes para destruirlas. Así, lo que hicieron fue diseñar un anticuerpo anti-CD47. Y de acuerdo con los estudios llevados a cabo con modelos animales –ratones– de cáncer, este anti-CD47 mejora de manera muy, pero que muy notable esta capacidad de los macrófagos para combatir el cáncer, llegando en algunos casos a erradicar completamente los tumores. Tal es así que el anticuerpo anti-CD47 ya se está evaluando en un ensayo clínico en fase I en seres humanos con tumores sólidos y distintos tipos de leucemia. Sin embargo, ha surgido un problema adicional: las células cancerígenas no cuentan con una única vía para defenderse de los macrófagos, sino con dos.

En el nuevo estudio, los autores han identificado la presencia en la superficie de las células tumorales de una estructura proteica denominada ‘complejo mayor de histocompatibilidad de clase 1’ (CMH clase 1). Y asimismo, han observado que los tumores humanos con niveles elevados de este CMH de clase 1 en su superficie son más resistentes al tratamiento con anticuerpos anti-CD47.

La señal ‘no me comas’ puede ser superada con anticuerpos específicos y así restaurar la capacidad de los macrófagos para destruir las células cancerígenas

Pero, exactamente, ¿qué es el CMH de clase 1? Pues uno de los principales componentes de la inmunidad adaptativa, esto es, el mecanismo por el que los linfocitos B y T responden de manera rápida y específica a los invasores y al daño celular. La mayoría de las células del organismo expresan el CMH de clase 1 en sus superficies como una forma de mostrar al sistema inmune el estado de las proteínas que se encuentran en su interior. Así, y cual si fuera un muestrario, este CMH contiene trozos –los consabidos ‘péptidos’– de sus proteínas para su evaluación por los linfocitos T. Y en caso de que estos péptidos sean anómalos, la célula será destruida. Sin embargo, y contrariamente a como sucede con los linfocitos B y T, la relación entre el CMH de clase 1 y los macrófagos permanece desconocida.

En el estudio, los autores analizaron la función del CMH de clase 1 en la superficie de las células cancerígenas. Y lo que vieron es que este CMH se une a una proteína que, denominada ‘LILRB1’, se encuentra en la superficie de los macrófagos. Y asimismo, que el resultado de esta unión es, una vez más, la anulación de la capacidad de estas células inmunes para fagocitar a las células tumorales. Un resultado que se observó tanto en cultivos celulares como en modelos animales –ratones– con tumores humanos. Por tanto, no basta solo con inhibir la acción de la proteína CD47. También hay que actuar frente al CMH de clase 1.

Como indica Amira Barkal, co-autora de la investigación, «el bloqueo simultáneo de estas dos vías en ratones dio lugar a la infiltración del tumor con muchos tipos de células inmunes y promovió una significativa reducción de las masas tumorales. Estamos emocionados con la posibilidad de emplear una doble, o quizás una triple, terapia en humanos en la que combinar múltiples vías de inhibición del crecimiento tumoral».
Tratamiento alternativo

En este contexto, debe tenerse en cuenta que muchas células cancerígenas reducen su expresión del CMH de clase 1 para evitar su destrucción por los linfocitos T. Tal es así que los pacientes con estos tipos de cáncer no son candidatos a recibir inmunoterapia, cuyo principal cometido es potenciar la eficacia de estos linfocitos T. Por el contrario, es muy posible que estas células cancerígenas sean particularmente vulnerables a la terapia con anticuerpos anti-CD47.

Como concluye Irving Weissman, «en algunos tumores, la expresión de CMH de clase 1 no se ve reducida, lo que ayuda a las células cancerígenas a escapar de los macrófagos. Nuestros resultados nos permiten identificar muchas de las vías por las que las células tumorales evaden la acción de los macrófagos y cómo podemos bloquear estos mecanismos de escape. Es posible que futuros estudios identifiquen más de estos mecanismos, lo que nos ofrecerá dianas adicionales para la inmunoterapia frente al cáncer».

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