Logran revertir el cáncer de pulmón avanzado en ratones


Investigadores españoles logran revertir el cáncer de pulmón avanzado en ratones

Radiografia de paciente con cáncer de pulmón
El nuevo estudio del CNIO muestra que la supresión genética de la proteína quinasa c-Raf induce la regresión del cáncer de pulmón avanzado con mutaciones en el gen.

En el año 2015 se diagnosticaron en nuestro país 28.347 nuevos casos de cáncer de pulmón, tipo de tumor que, responsable solo en 2014 del deceso de 21.220 españoles, presenta la mayor mortalidad asociada a cualquier enfermedad oncológica. De hecho, y cada año, los decesos provocados por este tumor –hasta 1,8 millones en todo el mundo– superan a las que causan conjuntamente los cánceres de mama, próstata y colorrectal. La razón se explica fundamentalmente por el retraso en el diagnóstico de este tipo de cáncer y, sobre todo, por la falta de eficacia de las terapias actualmente disponibles. Sobre todo en las fases avanzadas de la enfermedad. Por tanto, se requiere con urgencia el desarrollo de tratamientos más efectivos. De ahí la importancia de un estudio llevado a cabo por investigadores del Centro Nacional de Investigaciones Oncológicas (CNIO) en Madrid, en el que se muestra que, cuando menos en modelos animales –ratones–, la eliminación por técnicas de ingeniería genética de la enzima c-Raf induce una regresión de los tumores de pulmón avanzados con mutaciones en el gen ‘KRAS’. Todo ello con unos mínimos efectos secundarios, lo que abre la puerta al posible desarrollo de tratamientos seguros y eficaces frente a esta devastadora enfermedad.

Como explica Mónica Musteanu, co-directora de esta investigación publicada en la revisa «Cancer Cell», «nuestro trabajo muestra que la eliminación de la proteína quinasa c-Raf conlleva un beneficio terapéutico significativo que da lugar a una regresión de la mayoría de los tumores con unos niveles de toxicidad ciertamente aceptables».
Regresión tumoral

Se estima que hasta un 25% de los tumores sólidos en los seres humanos portan mutaciones en el gen ‘KRAS’. Es el caso del cáncer de pulmón y de otros tipos de tumores que, como el adenocarcinoma de páncreas o el cáncer colorrectal, se asocian a un muy mal pronóstico. La razón obedece a que la alteración de este gen afecta, ya sea directa o indirectamente, a la proliferación y diferenciación celular a través de la activación de múltiples vías de señalización. O lo que es lo mismo, activa algunos de los procesos claves para el desarrollo de un tumor.

Entonces, ¿por qué no administrar fármacos que, de una u otra manera, contrarresten los efectos de las mutaciones en el gen ‘KRAS’? Pues porque no existen o bien provocan unos efectos secundarios absolutamente intolerables –y casi tan letales como el propio tumor–. Es el caso de las moléculas desarrolladas para inhibir las quinasas MEK y ERK y, en consecuencia, bloquear la vía de señalización KRAS, que si bien han demostrado prevenir el desarrollo tumoral, inducen una toxicidad inaceptable. Es decir, se necesitan moléculas más específicas.

La eliminación de c-Raf induce la regresión de la mayoría de los tumores de pulmón con una tolerabilidad aceptable

Como indican los autores, «el bloqueo de estas vías de señalización oncogénica sin afectar a la homeostasis normal constituye uno de los principales retos en la medicina de precisión».

En el estudio, los autores utilizaron un modelo animal –ratones– de cáncer de pulmón avanzado al que manipularon genéticamente para suprimir la expresión de la proteína quinasa c-Raf. ¿Y qué pasó? Pues que como consecuencia de la eliminación de c-Raf, los tumores, aun en fase avanzada, ‘encogieron’.

Pero, dado que al bloquear el gen se inhibe la actividad de c-Raf no solo en los tumores, sino en todo el organismo, ¿no deben esperarse unos efectos adversos muy graves? De nada sirve contar con un tratamiento eficaz si no se puede administrar. Pero no. Los resultados mostraron que la eliminación de esta proteína se asocia con unos efectos secundarios muy ‘tolerables’ –lo que no sucede con los fármacos citotóxicos actualmente disponibles frente al cáncer de pulmón, que además de poco eficaces provocan numerosos efectos adversos.
Hay que seguir investigando

En definitiva, los resultados del estudio abren la puerta al diseño de tratamientos efectivos para el cáncer de pulmón, tumor cuya tasa de supervivencia a los cinco años del diagnóstico no supera, aun en la actualidad, el 15%. Así, un posible objetivo sería el desarrollo de un fármaco capaz de inhibir la actividad de la proteína quinasa c-Raf –un efecto que, a día de hoy, no se consigue con ningún fármaco disponible.

Como concluyen los autores, «nuestra principal prioridad en el momento actual es determinar hasta qué punto la actividad terapéutica observada depende de la actividad de la quinasa c-Raf. Los resultados de estos trabajos nos ayudarán a definir qué estrategia terapéutica podría ser aplicada en el futuro para tratar a los pacientes oncológicos».

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