Mecanismo común encontrado para diversos trastornos cerebrales



Crédito: Pixabay/CC0 Public Domain

Investigadores del Centro Médico de la Universidad de Vanderbilt (VUMC) han identificado un mecanismo común subyacente a un espectro de síndromes de epilepsia y trastornos del neurodesarrollo, incluido el autismo, que son causados por variaciones en un gen que codifica una proteína transportadora vital en el cerebro.

Sus hallazgos, reportados el mes pasado en la revista Brain,sugieren que impulsar la función del transportador a través de medios genéticos o farmacológicos podría ser beneficioso en el tratamiento de trastornos cerebrales relacionados con estas variaciones genéticas.

"Esto apunta (a) una dirección clara de tratar un amplio espectro de trastornos del neurodesarrollo, desde varios síndromes de epilepsia (y) autismo hasta retraso en el neurodesarrollo y discapacidades intelectuales, causados por las variantes patológicas en este gen", dijo Jing-Qiong (Katty) Kang, MD, Ph.D., profesor asociado de Neurología y Farmacología, y autor correspondiente del artículo.

"Los trastornos asociados con las mutaciones genéticas son raros y no hay un tratamiento efectivo disponible", dijo Kang. "Si... los síndromes clínicos que vemos son la punta de un iceberg, ahora sabemos lo que está pasando debajo y empezamos a saber cómo corregir los problemas".

El gen, SLC6A1, codifica el transportador GABA 1 (GAT-1) en los termini axonales (extremos) de las neuronas (célulasnerviosas) y astrocitos (células gliales en forma de estrella que apoyan y protegen las neuronas). GAT-1 elimina o "recaptaciones" GABA, el principal neurotransmisor inhibitorio, de la hendidura sináptica entre dos neuronas.

GABA regula las señales nerviosas en todo el cerebro y desempeña un papel clave en el desarrollo normal del cerebro. La recaptación permite al cerebro regular con precisión el suministro del neurotransmisor en concierto con los receptores GABAA, canales iónicos que lo unen.

Kang y sus colegas han estudiado ampliamente los receptores GABAA y son líderes mundiales en la determinación de cómo la señalización gaba interrumpida puede afectar la función cerebral y el desarrollo.

Las variantes de SLC641 se han asociado previamente a un espectro de síndromes de la epilepsia, del autismo y de la cognición empeorada. Pero hasta ahora los científicos no sabían cómo estas variantes podían causar una gama tan amplia de trastornos cerebrales.

Utilizando ensayos de alto rendimiento como la citometría de flujo y una técnica de etiquetado radiactivo para medir la recaptación de GABA por neuronas y astrocitos, los investigadores de VUMC determinaron el impacto de 22 variantes diferentes de SLC6A1 en la función GAT-1 en varios tipos de células nerviosas derivadas de pacientes con trastornos del neurodesarrollo,epilepsia y autismo.

El trabajo fue validado en células madre pluripotentes inducidas por pacientes que fueron "reprogramadas" para formar neuronas y astrocitos.

Los investigadores encontraron que las variantes causantes de enfermedades se asociaron con plegamientos erróneos de la proteína GAT-1 que llevaron a su degradación y que redujeron su expresión en las superficies celulares. Menos GAT-1, a su vez, redujo la recaptación de GABA por las células nerviosas y los astrocitos y la función de neurotransmisores interrumpidos.

"Este es el primer estudio a gran escala sobre variantes patológicas de SLC6A1", dijo Kang. "Nuestro trabajo indica que los trastornos mediados por SLC6A1 son buenos candidatos para la terapia farmacológica y génica que restauran el transportador funcional en la superficie celular".

Un compuesto identificado en VUMC que corrige la función GAT-1 en modelos de ratón y células de pacientes con trastorno del ciclo de la urea ahora se está probando en un ensayo clínico. La enfermedad hereditaria causa una acumulación de amoníaco en el torrente sanguíneo que puede dañar el cerebro y puede ser fatal.

Otro enfoque potencial es el uso de oligonucleótidos antisentido, piezas cortas y sintéticas de material genético que pueden aumentar la expresión de la proteína GAT-1 normal, de "tipo salvaje".

Kang dijo que la investigación no se podría haber hecho sin la ayuda de dos madres "héroe" de niños con trastornos genéticos raros: Amber Freed, fundadora y directora ejecutiva del grupo de defensa SLC6A1 Connect, con sede en Denver; y Terry Jo Bichell, Ph.D., fundador y director de COMBINEDBrain, con sede en Nashville, que apoya la investigación del cerebro.

"He tenido mucha suerte y el privilegio de trabajar con ellos", dijo Kang. "Me han enseñado mucho en el camino y me han inspirado a hacer una investigación significativa".

"Ella ama a los niños con SLC6A1 como propio y trabaja desinteresadamente para mejorar sus vidas con la urgencia de una madre", respondió Freed. "A lo largo de este viaje, Katty ha sido una persona amorosa, científica inquisitiva y pilar de fuerza".

"Esa empatía mantuvo sus descubrimientos progresando a través de la pandemia", agregó Bichell. "Ella montaba su bicicleta al laboratorio y cuidaba a los modelos de ratones y células por la noche, los fines de semana e incluso los días festivos... La Dra. Kang está haciendo ciencia básica que se traducirá en tratamientos reales para niños reales que ha conocido y abrazado".

Comentarios

Entradas populares